12月22日，《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》、《细胞治疗产品研究与评价技术指导原则（试行）》、《医药代表登记备案管理办法（试行）（征求意见稿）》这3个重磅文件在CDE和CFDA网站上陆续发布，圈内的小伙伴们不禁惊呼：点评没有政策出得快，药监的勤奋已经到了让大家感到震惊的地步啦~~

在周五出台的一系列文件中，化药注射剂一致性评价的政策尤为引人瞩目。一方面，注射剂一致性评价会对国内注射剂企业乃至整个医药行业的竞争格局产生重大影响；另一方面，这一政策出台的时点也大大早于业内的预期。通读政策全文，我们有以下几点体会：

征求意见稿的条款是与国际最先进的注射剂药品监管法规体系接轨，要求科学严谨。另外，有了口服制剂一致性评价工作的开展经验，注射剂一致性评价征求意见稿的可操作性极强（比如参比制剂的选择顺序），有根有据，体现了国家层面“推动注射剂一致性评价工作，带动中国注射剂产业升级”的决心。

国内绝大部分注射剂生产企业距离征求意见稿的要求还有较大差距，而且注射剂一致性评价的壁垒和难度也要明显高于口服。一旦评价工作正式展开，国内注射剂产业会迎来一轮剧烈的去产能，集中度或将大幅提升。

从产业的角度看，虽然短期内会给国内注射剂企业带来巨大压力，但是完成一致性评价后的中国注射剂行业将脱胎换骨，将有更多中国企业有能力、有实力参与国际竞争，有望成为欧美和印度药企之外，全球仿制药市场的第三极。

从药品质量角度上看，注射剂一致性评还将带动品种质量升级，避免注射剂产品中细菌内毒素、不溶性微粒、金属元素在体内蓄积所带来的长期潜在危害，让国人用上更高质量的注射剂产品，保障公众用药安全。

CDE在此次注射剂一致性评价征求意见稿中的政策和技术要求并没有超出欧美监管标准，而是参照了欧美规范市场的监管法规体系，不过注射剂的一致性评价并不像大家想象中的那么容易，其政策难点和核心壁垒包括以下方面：

配方— —改规格/改剂型/改盐基注射剂面临巨大挑战

在配方环节，征求意见稿要求辅料种类和用量通常应与参比制剂相同（配方与原研一致）。抑菌剂、缓冲剂、抗氧剂允许不同，但需阐述理由，并证明不影响安全性和有效性。同时，对于改规格、改剂型、改盐基等情况，企业需要证明更改的科学性、合理性和必要性，并证明具备明显的临床优势，规则类似于美国505B2（仿创型新药）的要求：

改规格注射剂，充分论证改规格的科学性、合理性和必要性。

改剂型注射剂，应具有明显的临床优势。

改盐基注射剂，分析论证科学性、合理性和必要性，应具有明显的临床优势。

过去，由于不同规格、剂型、盐基的产品，招标上存在一些区隔对待的情况，有利于维护中标价格，这使得改配方成为了非常常见的情况。即便暂不考虑配方的其他问题，仅仅更改规格、剂型、盐基一项，就可能对许多注射剂产品造成极大的杀伤。

以注射用阿奇霉素为例，来说明配方环节的潜在影响：

阿奇霉素在中国和美国市场的原研归属权均属于辉瑞。在注射领域，辉瑞的阿奇霉素在全球只有一款产品——注射用阿奇霉素，规格500mg，剂型为冻干粉针。国内企业生产的阿奇霉素种类则可谓五花八门：

从终端销售情况来看，2016年，500mg阿奇霉素在PDB样本医院终端的销售金额占比仅有15%，用量占比仅有5%。改规格、改剂型、改盐基类阿奇霉素产品占据了大部分的市场份额。

在这种情况下，若注射剂一致性评价落实到位，对阿奇霉素及其他众多类似品种的冲击可想而知。大部分现存产品可能面临从配方开始推翻重做的境地。

工艺— —无菌、细菌内毒素、不溶性微粒是核心壁垒

注射剂是无菌工艺条件下生产的产品，而且有很多产品都是直接进入人体血液循环系统，而注射剂中的细菌内毒素、不溶性微粒、金属元素等会在人体血管蓄积，具有远期副作用，因此注射剂在这些关键质量参数上会制定非常高的标准。美国注射剂企业通常会申请不溶性微粒的专利，比如美国法规要求的不溶性微粒会要求控制在2000左右，但企业生产出来的产品可能会控制在100~200左右。这个专利实际上是配方和GMP两大因素组合的结果，这也是造成国内企业仿制的注射剂产品在不溶性微粒这一指标上与原研产品有显著差别。

本次征求意见稿，CDE对注射剂关键质量属性（CQA）提出了较多指标的要求，指出注射剂的CQA应包括但不限于以下研究：性状、鉴别、复溶时间、分散时间、粒径分布、复溶溶液性状、溶液澄清度、溶液颜色、渗透压/渗透压比、pH值/酸碱度、水分、装量、装量/重量差异、含量均匀度、可见异物、不溶性微粒、细菌内毒素、无菌、元素杂质、残留溶剂、有关物质（异构体）、原料药晶型/粒度、含量等。

征求意见稿一口气列出了22项指标。在这些指标当中，注射剂产品（特别是直接入血的注射剂）与固体制剂最大的指标差别在于无菌、内毒素和不溶性微粒三个方面。这三方面标准的提高，也可能对行业造成很大的冲击。

以活性炭使用为例，来说明生产工艺环节的潜在冲击：

在2000年以前，活性炭是国际市场上使用较多的去除细菌内毒素技术。但是后来的研究发现，活性炭清除内毒素的能力并不高，而且非常容易引入新的物质，比如杂质元素、颗粒物等。这一技术目前已经被国际市场逐步淘汰。

在本次的征求意见稿中，监管部门也明确提出：注射剂生产中不建议使用活性炭。为了有效去除热原（细菌内毒素），需加强对原辅包、生产设备等的控制。

从目前国内的实际情况来看，使用活性炭仍是非常普遍的情况，尤其是2008年以前获批的大部分品种。目前国内上市的注射剂中仍有30%以上的品种在使用活性炭去除热原。如果这一条规则未来严格落实，相关品种的整个工艺路径也需要进行彻底的改变。

总之，注射剂一致性评价最直接的效果将是带动国内产业升级，带动国内注射剂品种质量层次升级，让中国百姓用上可媲美原研标准的好药。

GMP— —金属元素检测和杂质标准的提高影响较大

GMP运行过程中的各种小瑕疵也会对无菌、杂质、细菌内毒素产生巨大的影响。因此注射剂标准的提高对各家企业的GMP提出了更高的要求。

以元素检测为例，来说明GMP环节的潜在影响：

征求意见稿中特别提出了元素杂质控制的问题，要求“根据ICH Q3D的规定，通过科学和基于风险的评估来确定制剂中元素杂质的控制策略，包括原辅包、生产设备等可能引入的元素杂质。”

过去，国内GMP仅要求检测总金属。但是，在当前的ICH Q3D中，要求检测的金属元素总数达到数十种之多。例如，镉元素（Cd）因为具有明显的毒性，在ICH Q3D元素分类中被列入了第一级别，需要进行风险评价，注射剂的每日允许最大暴露量（PDE）为1.7μg/天。

ICH Q3D涉及的元素杂质简介

从工业企业的现状来看，国内许多企业的配液罐、管道、车间等设施，仍然是用304、316不锈钢来建造的。然而，许多种类的药品，例如含有氯元素的药物，较高浓度的氯元素会对不锈钢表面产生腐蚀性。不锈钢表面结构破坏后，又会产生铁、镉等元素杂质。

如果未来按照征求意见稿中的要求，以ICHQ3D指南来控制产品的元素杂质，那么相关企业可能面临巨大的挑战。对于生产相关药物的设施，厂家可能会面临着硬件系统重建的局面。

上述举例仅仅是征求意见稿要求的冰山一角。在这篇超过20页的征求意见稿中，包含着对注射剂处方、工艺、稳定性、原料药等方方面面的要求。透过这份文件，也可能让我们初步感受到，符合欧美标准的高端注射剂，实际上是一项壁垒非常高的业务。

尽管大部分注射剂的一致性评价不涉及BE环节，但是通过上述一些要点的分析不难看出，注射剂一致性评价所带来的去产能和集中度提升，或将会比口服制剂更加猛烈。从目前的情况来看，可能一半以上的企业通过注射剂一致性评价都是有难度的。查找FDA橙皮书，目前国内企业已经通过美国认证的注射剂产品也非常稀缺，这一反映出了注射剂一致性评价的高壁垒。

本次的征求意见稿，并没有提及注射剂一致性评价的时限。此前，在2017年10月8日中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》中曾提出，对已上市药品注射剂进行一致性评价，力争用5至10年左右时间基本完成。考虑到注射剂一致性评价的难度，5到10年是一个较为稳妥的估计。

对于注射剂的一致性评价工作，国家目前尚未像口服制剂那样明确发布针对前3家通过一致性评价企业的激励政策，但国内已经有少数专注注射剂出口的制药企业抢跑数年，这些企业在注射剂一致性评价中无疑会占得先机并享受政策红利。

国内企业通过美国认证的注射剂产品

普利制药海外认证品种

最后，还是回到上面的观点：基于供给侧改革思路和两办创新文件精神推出的注射剂一致性评价虽然短期内会给国内注射剂企业带来巨大压力，给中国注射剂产业带来去产能的阵痛，但是经历过一致性评价后的洗礼后，将会有更多的中国注射剂生产企业有能力按照全球最规范的要求去做产品并参与到国际竞争中去，这是中国注射剂产业升级的一条必由之路。